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纵隔囊肿及肿瘤,胰岛素瘤

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纵隔囊肿及肿瘤,胰岛素瘤

发病原因

发病原因

胰岛素瘤(内源性高胰岛素血症,胰岛β细胞瘤,胰岛瘤)

1.畸胎瘤 多发生在前纵隔,周围为蜂窝组织,但也有少数肿瘤与心包及大血管紧密粘连。北京儿童医院收治的119例纵隔肿瘤和类瘤中,有28例畸胎瘤,占23.5%;28例中仅1例包含有极度分化不良的组织,诊断为恶性畸胎瘤,其他27例中,大部分系囊性组织,而以外胚叶的组织为主。

病因尚不明。

发病原因

肿瘤生长缓慢,可达很大体积。在没有引起压迫症状前,多无自觉症状。它可并发感染、出血及恶性变,且有粘连和破溃入气管及支气管的潜在危险,而畸胎瘤的X线片可能有骨骼、牙齿的阴影。

发病机制

通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激而发病。多数由偶发至频发,逐渐加重,甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟,长至持续数天,甚至长达1周以上,可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖,则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病病人伴本病的,血糖水平未降至3.33mmol/L以下,即可出现低血糖症状。但是,临床症状和血糖水平并不成正比,甚至有的从不早餐前发病;发作后血糖并不一定很低,发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解;若病情严重或发作时间延长,有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现,可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关,也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。这种复杂的临床表现给诊断带来一定困难。常被误诊为癫痫、癔病、精神病、一过性脑供血不足,但也有长期应用镇静剂和抗痉药,造成脑组织损害等而出现的神经症状。主要原因未充分认识本病不同情况下的临床特点。

2.淋巴瘤 前、中纵隔是非霍奇金淋巴瘤的好发部位,其恶性度高,生长迅速,常浸润胸膜引起血性渗液,胸膜渗出液中含有恶性肿瘤细胞。可逐渐出现压迫症状,如干咳、呼吸困难等,也可于数天内迅速恶性。

发病机制还不清楚。

胰岛素瘤多数为单发,约占91.4%,少数为多发性。瘤体一般较小,直径在1~2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%,体部35%,尾部占36%,异位胰岛素瘤的发生率不足1%。

3.胸腺瘤 胸腺瘤在小儿罕见,仅偶见有合并重症肌无力。正常4~15个月婴儿常见胸腺肥大,但不引起压迫气管和阻塞呼吸道的症状,因此也不需要放射治疗。随着小儿年龄增大,可自发退化。

典型皮损为单侧,成群、散在或融合性角化性血管性丘疹,有时呈线状或匍行性。早期损害呈淡蓝色,界限清楚,性质柔软,并逐渐扩大,成卫星状结节,继之表面角化成疣状。好发部位为下肢,特别是下肢远端。

肉眼观察胰岛素瘤表面光滑,呈圆形或椭圆形,偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色,边界清楚,质略硬。肿瘤细胞含胰岛素,大约每克瘤组织含10~30IU,多者达100IU(正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU)。镜下观察:瘤细胞呈多角形,细胞界限模糊,胞浆稀疏较透亮;细胞核圆形或椭圆形,大小一致,染色质均匀细致,核仁一般不易见到;瘤细胞成团排列,与毛细血管关系密切,呈小结节或岛状;瘤细胞亦可呈腺腔样排列,呈菊形团状,腺腔内有时可见红染分泌物,细胞多为柱状,核在基底部;瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性,单纯从细胞形态上有时难以确认,最可靠的指标是有无转移。

4.淋巴管瘤及血管瘤 小儿纵隔也可见淋巴管瘤及血管瘤。上述119例中,有14例淋巴管瘤,多由颈部的肿瘤延续进入前上纵隔。本组有一例5个月男婴,患颈部及纵隔淋巴管瘤,因呼吸道严重受压,经急做肿瘤穿刺减压,改善一般情况后,切除肿瘤。

根据临床表现,典型皮损,组织病理特征即可诊断。

胰岛素瘤引起的临床症状与血中胰岛素的水平升高有关,但更重要的是胰岛素的分泌缺乏正常的生理反馈调节,而不单纯是胰岛素分泌过多。在生理条件下,正常的血糖浓度是由胰岛素和胰高血糖素调节维持的。血糖浓度下降时,胰高血糖素分泌增加,胰岛素的分泌则受到抑制,当血糖降至1.94mmol/L,胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人,这种正常的生理反馈机制全部丧失,瘤细胞仍持续地分泌胰岛素,因而发生低血糖。人体脑细胞的代谢活动几乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供给热量,故当血糖下降时,就首先影响脑细胞代谢,而出现中枢神经系统症状,如嗜睡、神志恍惚,甚至昏迷等。

5.甲状腺肿瘤 胸内甲状腺肿瘤多为颈部甲状腺肿瘤伸入纵隔的一部分。有时也见甲状腺肿瘤全部位于前上纵隔,偶位于后纵隔。

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发病机制

6.支气管囊肿和消化道囊肿 在胚胎发育过程中,如前肠有部分细胞异位,即形成囊肿。囊肿内膜为纤毛柱状上皮细胞,与支气管黏膜相似,称为支气管囊肿。如与食管和胃肠黏膜相似,即称为消化道囊肿。上述119例中有5例支气管囊肿,位于支气管分叉的后面,食管前方,有时随呼吸而变形。消化道囊肿亦有认为是消化道重要畸形,多位于右后纵隔与食管紧贴。如被覆的胃黏膜有溃疡,炎症变化,则也有可能破溃入气管、支气管。

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1.发病机制 胰岛主要由内分泌细胞组成,是胃-肠-胰内分泌系统的组成部分。根据胰岛细胞超微结构和免疫细胞化学的特性,人的胰岛细胞分为A、B、D、Dl和EC细胞,可能还有F细胞。胰岛B细胞多分布在胰岛中央,约占胰岛细胞总数的3/4,分泌胰岛素及少量胰岛素原。

7.神经源性肿瘤 多位于后纵隔,常见的有神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经节细胞瘤及嗜铬细胞瘤。而神经母细胞瘤及神经纤维瘤都可形成哑铃形,一部分位于脊肋沟,由椎间孔伸入椎管。

组织病理:表皮呈乳头瘤增生,伴发扩张的血管腔,后者充以红细胞,疣状血管瘤的表浅部与血管角化瘤类似,但不同之处为血管扩张延伸至真皮网状层和皮下组织。

胰岛素瘤的主要缺陷为储存胰岛素能力下降。胰岛素瘤细胞能合成胰岛素,也能对各种刺激起反应,但却部分或完全地丧失储存胰岛素的能力。在正常生理情况下,正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节,血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素,血糖浓度下降时,可直接促进胰高血糖素的分泌,抑制胰岛素的分泌,当血糖降至1.96mmol/L时,胰岛素分泌几乎完全停止。但此种正常的生理反馈现象,在有胰岛素瘤的病人则丧失,以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出,并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求,从而引起低血糖综合征。

发病机制

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在全身组织细胞中,脑、肾细胞,小肠黏膜上皮细胞等的能量来源于葡萄糖,尤其是脑组织中葡萄糖氧化供能几乎是惟一的能量来源,脑组织对脂肪和蛋白质的利用远远不及其他组织。另一方面,脑组织中糖原储存量极少,总量仅为1g,正常情况下脑组织需糖每分钟约60mg。一旦血糖降低,造成脑细胞供糖减少,细胞代谢障碍。低血糖时通常大脑皮质首先受累,如低血糖持续存在,则中脑、脑桥和延髓相继遭受影响。低血糖的早期对脑细胞的损害是暂时性、可逆性的,如反复发作持续时间过长则可导致脑细胞严重损害,发生不可逆的病理变化。大脑皮质基底节可见退行性变和坏死,胶质细胞可见染色质溶解,细胞萎缩,中枢小血管壁内皮细胞增生、肿胀导致局部组织缺血。从而产生一系列神经、精神症状。

1.纵隔的生理 纵隔的形态,因人而异,新生儿纵隔体积占人体的百分比较成人高,成人瘦长型纵隔细长,矮胖型纵隔宽短。纵隔尚可随呼吸运动而改变,站立及吸气时纵隔伸长,卧位及呼气时纵隔缩短。

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低血糖发生后,机体要维持血糖水平,代偿性加速肾上腺素分泌,使磷酸化酶活力增加,促进糖原转化为葡萄糖。因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前临床可见脉搏加快,血压增高,心悸出汗等交感神经兴奋的表现。

纵隔正常时为负压,受双侧胸腔压力影响平静呼吸时压力在588kPa,有利静脉回流,特别促进腔静脉血回流到心房。

故胰岛素瘤的主要代谢改变为低血糖,由于低血糖而形成中枢神经障碍乃至昏迷及交感.肾上腺能系统兴奋的临床征群。

纵隔脏器之间间隙较大,内有疏松组织,因此当有炎症时,极易扩散。纵隔外伤时易积血,积气而压迫纵隔。胸内一侧压力增大吸气时可造成纵隔移位。若开放性气胸患侧胸膜腔内压下降,呼气时纵隔易向患侧,则可形成纵隔摆动。

2.病理改变 胰岛素瘤可发生在胰腺的任何部位,胰腺头、体、尾的发病率基本相同,发生在胰尾者稍为多见,但胰头及钩突部位不易发现。肿瘤体积一般较小,瘤体直径一般在0.5~5cm之间,但80%以上的肿瘤直径小于2cm,这给定位诊断造成很大困难。多数呈球形,大部分肿瘤虽边界清楚,但无明显包膜;部分肿瘤有包膜或假包膜。质地较正常组织为软,血供丰富。手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色,而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色。胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种,约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤,但有些是含有α-、δ-,PP和G细胞的混合性肿瘤,β-细胞增生有弥漫性和结节性两种,有时可伴微小腺瘤,目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。胰岛素瘤由瘤细胞、结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成。光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多,镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似,可见瘤细胞排列成索状或团块状,为大小不等的胰岛B细胞,胞浆淡染,内含颗粒。呈多角形、立方形或柱状,胞核呈圆或卵圆形,核分裂罕见。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器,胞浆中线粒体丰富,在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒,但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒,而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒,故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。

2.病理状态分类 曾涟乾总结纵隔在病理状态下可分3类:

电镜下或免疫组织化学检查,瘤细胞呈几种不同形态。

移向健侧:由于患侧压力大,如一侧胸腔大量积液,血气胸所致。

Ⅰ型:腺瘤完全由典型β颗粒细胞组成,该型占50%以上;

移向患侧:一侧肺不张,全肺切除,一侧肺发育不良,使气管,心脏移向患侧。

Ⅱ型:腺瘤大部分为典型β颗粒细胞,少数为不典型β颗粒细胞混合组成;

病理性不移位:由于双侧病变压力均衡,或单侧多种病变使双侧压力互相抵消,纵隔不移位。如同侧肺癌所致肺不张胸腔积液同时并存,纵隔不移位。此外肺内巨大肿块与纵隔固定亦可形成纵隔不移位或移位不显。

Ⅲ型:腺瘤完全由不典型β颗粒细胞组成;

纵隔肿瘤或囊肿长大到一定体积时出现压迫症状,或因并发感染,破溃入气管、支气管而出现症状。

Ⅳ型:几乎全部由无颗粒细胞组成。在典型β颗粒细胞中胰岛素含量最多,而不典型β颗粒细胞含有胰岛素原或胰岛素原类似物(proinsulin-like component,PLC);无颗粒细胞可能为恶性肿瘤。

最常见的症状是咳嗽,呼吸困难和发绀,咯血并不常见。在上纵隔的肿瘤可能压迫上腔静脉,引起颈静脉怒张以及面、颈和上胸部水肿。如食管受压则发生咽下困难。当肿瘤压迫或侵入迷走神经则有声音嘶哑。压迫交感神经可有Horner综合征。有剧痛则常是肿瘤侵及神经或骨质的征象。肿瘤较大时,叩诊有局部浊音,有时可发现肿块自纵隔延续至颈部或胸壁。

免疫组织化学填补了光镜和电镜的不足,它是迄今为止确诊和鉴别胰岛肿瘤的最好的技术。此法利用特异的抗胰岛素抗体,可使绝大多数的β-细胞瘤呈免疫阳性反应,是目前胰岛素瘤病理学诊断的主要依据。

放射线检查:包括后前位,侧位或斜位照片。后纵隔肿瘤可做食管钡餐造影,有时需做断层摄影。

本病常有肝及附近淋巴结转移。恶性胰岛素瘤很少见,单从形态上不易与良性者区分,一般癌体较大,多发生在胰尾,呈灰色或暗红色,镜下癌细胞排列也呈索状,但细胞形态不一,胞浆透明,核深染,呈方形或多角形,常见核分裂,但目前诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织浸润。

对于纵隔肿瘤的诊断,除有纵隔肿块外,须鉴别良性或恶性,以便制订治疗方案,但在实际工作中常有困难。一般说来,良性肿瘤生长缓慢,除了与附近结构产生粘连外,多数肿瘤边缘清楚、光滑而完整,特别是囊性者,多呈圆形或卵圆形。而恶性肿瘤则有明显的分叶状轮廓,当肿瘤突破包膜时,其轮廓常模糊不清,或呈毛糙不齐现象。两侧纵隔同时增大,有骨质破坏的是恶性肿瘤。神经源性良性肿瘤虽可引起邻近骨质压迫性损害,但不致骨质结构破坏。如病儿有贫血,体重减轻和间歇的低热或局部剧烈疼痛,是恶性肿瘤的征象。定期的X线检查,如见肿瘤逐渐增长可能属恶性,但良性肿瘤亦可因感染或出血而迅速增大。长期存在的原属良性肿瘤疑有恶性变者,不经组织学检查,不易最后确定诊断。如经小量X线照射后肿瘤阴影缩小,很可能是恶性肿瘤,特别是恶性淋巴瘤。颈部或锁骨上肿大淋巴结的活体组织检查,有助于诊断。

肿瘤绝大多数生长在胰腺内,异位者罕见,发生率不足1%,大都位于十二指肠、肝门及胰腺附近。这给术前定位常带来困难,手术时也不易被发现。

在诊断小儿纵隔肿瘤时,通常不需要做食管和气管镜检查及纵隔造影。

胰岛素瘤典型的临床表现为Whipple“三联征”或胰岛素瘤三联征,即:

参照一般肿瘤的预防方法,了解肿瘤的危险因素,制定相应的防治策略可降低肿瘤的危险。预防肿瘤的发生有2个基本线索,即使肿瘤在体内已经开始形成,它们也可帮助机体提高抵抗力,这些策略如下所述:

1.阵发性低血糖或昏迷,往往在饥饿或劳累时发作。

1.避免有害物质侵袭 就是能够帮助我们避免或尽可能少接触有害物质。

2.急性发作时血糖低于2.8mmol/L。

肿瘤发生的一些相关因素在发病前进行预防。很多癌症在它们形成以前是能够预防的。1988年美国的一份报告详细比较了国际上恶性肿瘤相关情况,提出许多已知的恶性肿瘤其外部因素原则上是可以预防的,即大约80%的恶性肿瘤是可以通过简单的生活方式改变而预防。继续追溯,1969年Higginson医生所作的研究总结出90%的恶性肿瘤是由环境因素造成的。“环境因素”、“生活方式”即是指我们呼吸的空气、喝的水、选择制作的食品、活动的习惯和社会关系等。

3.口服或静脉注射葡萄糖后,症状缓解。

2.提高机体抵御肿瘤的免疫力 能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。

低血糖是各种临床表现的基本原因,低血糖或低血糖昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致,多于清晨、空腹、劳累后和情绪紧张时发作,早期每隔数日、数周或数月发作一次,经久则发作频繁而加剧。在血糖迅速下降时,机体代偿机制为了促进肝糖原分解,肾上腺素分泌增加,因而出现交感神经过度兴奋症状:表现为软弱、无力、冷汗、心悸、手足颤抖、皮肤苍白、口渴、心动过速、饥饿感、恶心、呕吐等症状。当血糖持续下降,机体失去代偿反应时,脑细胞供糖不足,一般先累及大脑皮层,出现神经精神症状,伴有精神失常、意识蒙眬、抽搐、颜面抽动、角弓反张、口吐白沫、牙关紧闭、大小便失禁、反应迟钝、定向力障碍、视物模糊、复视或呆视、一过性偏瘫、锥体束征阳性、反射消失、昏迷等。轻者可表现为两眼发直、痴呆不语、反应迟钝等;重者可有狂躁不安、胡言乱语、性格变态、甚至幻听、幻视及妄想等精神异常表现。继而依次累及间脑、中脑、脑桥和延脑,当中脑、脑桥和延脑受累时,可出现昏迷。若多次低血糖发作则可引起大脑营养不良性退行性改变,出现慢性症状如狂躁、抑郁、痴呆、肌肉皱缩等。

我们目前所面临的肿瘤防治工作重点应首先关注和改善那些与我们生活密切相关的因素,例如戒烟、合理饮食、有规律锻炼和减少体重。任何人只要遵守这些简单、合理的生活方式常识就能减少患癌的机会。

有些病例出现慢性的低血糖病则症状不典型,病人常有不自觉的性格改变,记忆力减退,理智丧失、步态不稳、视物不清,有时出现狂躁、幻觉、行为异常,以致被误诊为精神病。少见的尚有周围神经病变和进行性肌肉萎缩;有的为避免饥饿或缓解症状,而频繁进食,故可出现“肥胖症”。

促进身体提高抵御癌瘤的免疫力:提高免疫系统功能最重要的是:饮食、锻炼和控制烦恼,健康的生活方式选择可帮助我们远离癌症。保持良好的情绪状态和适宜的体育锻炼可以使身体的免疫系统处于最佳状态,对预防肿瘤和预防其他疾病的发生同样有好处。另外有研究显示适当活动不仅增强人体免疫系统,而且通过增加人体肠道系统蠕动而降低结肠癌的发病率。在这里我们主要认识饮食在预防肿瘤发生方面的一些问题。

胰岛素瘤患者病程长,进展缓慢,初发时症状轻,时间短,每年1~2次,似属偶然。以后发作日频,症状日重,甚至一日数次。如长期的脑低血糖症反复发作可导致神经系统不可逆的损害,致使病人在缓解期也智力低下,行为异常而成痴呆,丧失劳动力。

人类流行病学和动物实验研究显示维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用,维生素A支持正常的黏膜和视觉,它直接或间接参与身体大多数组织功能。维生素A存在于动物组织中如肝脏、全蛋和全牛奶,植物中是以β-胡萝卜素和类胡萝卜素形式存在,在人体内能转化为维生素A。维生素A的过度摄入可以造成机体的不良反应而β-胡萝卜素和类胡萝卜素则无此现象,血中低维生素A含量增加患恶性肿瘤的危险性,研究表明那些血中低水平维生素A摄入的人增加患肺癌的可能,而对于吸烟者血中低水平的维生素A摄入者有加倍患肺癌的可能。维生素A及其混合物可以帮助清除体内的自由基(自由基可以引起遗传物质的损害),其次能够刺激免疫系统和帮助体内分化细胞,发展成有序的组织(而肿瘤的特征是无序的)。一些理论认为维生素A能够帮助早期受到致癌物质侵袭发生变异的细胞逆转过来而成为正常生长的细胞。

部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征,约有10%病人伴有消化性溃疡。但必须指出,任何一种低血糖症都可出现多种多样症状。不少病人为防止低血糖发作而多进饮食,终因摄取过多热量而致肥胖。癌肿病人,病程进展快,肝脏肿大、质硬、消瘦、腹痛、腹泻等严重低血糖症状。

另外有一些研究建议单纯补充β-胡萝卜素药物并不能降低患癌症的风险,相反使肺癌的发病略有增加,然而,当β-胡萝卜素结合维生素C、E和其他抗毒素物质,它的保护作用就显示出来了。其原因是当它自己消耗时也可增加体内的自由基,另外不同的维生素之间存在交互作用,人和鼠的研究均显示应用β-胡萝卜素可以降低体内40%的维生素E水平,比较安全的策略是吃不同的食物保持维生素的平衡来抵御癌症的侵袭,因为有些保护因素至今我们还未发现。

详细的病史及典型的临床症状对功能性胰岛素瘤临床诊断并不困难,但实际上从症状出现到确定诊断的间期常自数月到数年不等。一组1012例手术证实的胰岛细胞瘤总计在1年内得到诊断的为34%,5年内得到诊断为46%,多数病例在2年以上。不少病人曾被误诊为自主神经功能紊乱、癫痫、脑瘤、精神分裂症等。在国外文献中尚有误诊为酒精或其他药物的作用。因此早期诊断首先要依靠医务人员能意识到本病的可能性,及时进行血糖检查。

维生素C、E是另外一种抗肿瘤物质,它们能够预防食物中致癌物质如亚硝胺的危害,维生素C能保护精子不受基因学破坏而降低其后代患白血病、肾癌和脑瘤的危险。维生素E能降低皮肤癌的危险,维生素E与维生素C一样具有抗肿瘤作用,它是抗毒素和清除自由基的清道夫。维生素A、C、E的联合应用产生的保护机体抵抗毒素的作用要比单独应用为好。

1.本症特点

目前有关植物化学的研究引起人们的普遍重视,植物化学就是在植物中发现的化学物质,包括在植物中发现的维生素和其他物质。已经发现几千种植物中的化学成分,其中许多具有抗癌作用。这些化学物质的保护机制不但降低致癌物质的活性而且增强机体免疫力抵御致癌物质的侵袭。大多数植物提供的抗氧化剂活性超过了单纯维生素A、C、E的保护作用,例如一杯甘蓝只包含了50mg的维生素C和13U的维生素E,但它的抗氧化剂活性相当于800mg的维生素C和1100U的维生素E的抗氧化活性,可以推断水果和蔬菜中的抗氧化剂效果远比我们所知道的维生素的效果要强。无疑天然的植物产品将有助于今后的防癌工作。

Whipple三联症:典型的Whipple三联症,即:

纵隔肿瘤化验检查多帮助不大。一些较特殊病例则有参考意义。诊断主要依赖辅助检查。

①阵发性低血糖或昏迷,往往在饥饿或劳累时发作,空腹时具有低血糖症状和体征;

1.嗜铬细胞瘤 嗜铬细胞瘤和一小部分神经源性肿瘤中的儿茶酚胺,高香草酸,香草扁桃酸测定有所升高。

②急性发作时血糖低于2.8mmol/L;

2.畸胎类癌瘤 可有癌胚抗原,甲胎蛋白血清含量可高。

③口服或静脉注射葡萄糖后,症状缓解。则诊断多无困难。

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