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当靶向治疗遭遇耐药问题【必发娱乐官方网站】

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靶向治疗因精准作用于致癌位点而被称为“生物导弹”。然而,有时候疗效显著的“生物导弹”突然控制不住癌症,成了“哑炮”?有时候,明明都瞄准了靶点,“生物导弹”却不起作用?当靶向治疗遭遇耐药问题时,我们该怎么办呢?原发耐药和继发耐药知己知彼,百战不殆。首先,需要了解肿瘤的耐药类型。肿瘤的耐药类型有两种:原发耐药和继发耐药。原发性耐药指的是应用分子靶向药物治疗后病情未得到缓解,即无效。例如应用吉非替尼治疗非小细胞肺癌患者未显示出预期的治疗效果,表明该患者存在对于吉非替尼的原发耐药。原因可以是肿瘤中没有药物靶标,或本身带有耐药突变,如EGFR20号外显子插入突变或KRAS突变;或虽然EGFR靶标阳性,但丰度很低,不是肿瘤发生的主要原因。将肿瘤细胞比喻成一个不会游泳的人,靶向药物比喻成水,不会游泳的人下水会溺死,但是,当他带上游泳圈(如KRAS突变或EGFR20号外显子插入突变等)时,他就不怕水了。继发性耐药指的是开始服用靶向药物时是有效的,但经过一段时间,肿瘤疾病又进展了。例如非小细胞肺癌患者接受吉非替尼治疗完全缓解后在1年后复发。典型的例子就是EGFRT790M突变导致的耐药,此时,该患者已经不适合吉非替尼这样第一代EGFR-TKI治疗了。就像一个不会游泳的人下水会溺死,但是,他在水中挣扎着却最终学会了游泳(获得新突变,如EGFRT790M)。道高一尺魔高一丈大量的临床研究表明,靶向药物治疗使用一年左右,大部分患者不可避免的产生耐药。以非小细胞肺癌为例,EGFR突变患者在使用吉非替尼治疗一年后,出现了T790M耐药,接着使用针对T790M耐药的奥希替尼治疗,随后患者又可能出现C797S/L798I突变导致的耐药。相应地,科学家为了解决靶向治疗耐药问题,也在不断地开发新一代的靶向药物。肿瘤的耐药问题是一个不断与靶向药物“抗争”和自我“进化”的过程。这个过程就像杀毒软件和木马病毒一样,结果往往是道高一尺魔高一丈,双方不断地升级、抗争……肿瘤的耐药检测基因检测的对象可以分为两大类:组织和体液,对应的检测技术可以分为组织活检和液体活检两大类。组织活检:通过检测肿瘤组织样本来分析肿瘤细胞的基因突变状态。经典的检测方法,临床应用基础好。首先要获得组织样本,包含手术过程中肿瘤组织样本和穿刺活检样本。面对复发性肿瘤一般并不合适手术或穿刺,比如脑转移。同时,手术或穿刺存在手术风险,无法反复多次取样液体活检:通过对血液中的游离肿瘤DNA、循环肿瘤细胞或外泌体等来分析肿瘤细胞的基因突变状态。新兴的检测技术,目前主流的策略是分析血液中游离的肿瘤DNA无需手术和穿刺,仅需采集外周血即可,风险低,可反复取样组织活检和液体活检就像唐氏筛查的“羊水穿刺”和“无创筛查”。两者各有优缺点。对于耐药监测中需要反复取样监测的情况,液体活检无疑解决了组织活检重复取样困难的问题。因此,液体活检在实时监控肿瘤突变,及早发现耐药突变方面具有重要的应用价值。液体活检技术知多少在肿瘤靶向治疗的耐药监测中,液体活检扮演着重要的角色,其中ctDNA检测技术是目前主流的也是较为成熟的检测技术。根据液体活检专家共识,ctDNA检测的技术主要有ARMS技术(包括Super-ARMS)、第二代测序和数字PCR(ddPCR,包括BEAMing技术)。ARMS技术:目前欧盟及中国CFDA批准用于临床的血液检测方法,更是血液EGFR突变检测专家共识推荐的技术。检测已知突变,检测通量有限具有简便快速,特异性好,技术普及度高等特点,非常适合医院广泛开展。Super-ARMS是ARMS技术的升级版,敏感度进一步提高。NGS技术:在肿瘤耐药突变的监测与研究等领域有很大的应用潜力。可检测未知突变且检测基因数量不受限,在检测灵敏度方面亦有潜力可以挖掘。专业要求高,有待技术标准化、规范化,信息解读难,检测时间长,费用高。尚无产品获批应用于临床检测。数字PCR技术:适合于血液检测的高灵敏度检测技术。检测已知突变,检测通量较低,且不能检测融合变异;具有极高的敏感性,可绝对定量;尚无产品获批应用于临床检测。原则上,每次肿瘤出现耐药或者是肿瘤复发都需要重新进行一次基因检测,在技术选择上,ARMS、NGS、数字PCR技术各有千秋,不同的技术选择代表着不同的诉求和结果。就像男人和女人购买一条裤子,男人(如ARMS、数字PCR)目标明确,针对需求直接到卖裤子的商店买(直接检测已知的可指导治疗的耐药突变),这种方式时间短,花费少,结果明确。女人先把整个商场逛一圈,最终除了裤子,还买了鞋子、衣服等(除了已知的突变外,还能找到其他未知的突变。这种方式时间长、花费多,可能会买些没有用的东西。基因检测和肿瘤治疗相结合已成为肿瘤管理的新常态肿瘤的耐药突变是一个永恒的话题,与肿瘤的抗争也是一个不断调整战略的过程,而战略的调整依赖于基因检测。基因检测技术就像探照灯一样,识别肿瘤基因特征,为肿瘤治疗方案的制定指明方向。其中液体活检技术的发展为肿瘤的耐药检测带来了新的曙光,为肿瘤治疗实现向慢性病管理的模式转变带来了新希望。总之,无论在肿瘤的哪个阶段,都需要及时进行基因检测,基因检测与肿瘤治疗相结合的模式已成为目前肿瘤管理的新常态。然而,众多病友对于基因检测和靶向药还是一知半解,尽管我们也发了几次这方面的知识,但是圈子里依然有很多病友在问,为此,拜托大家花几分钟帮忙填一下以下问卷,方便我们之后更有针对性地为大家推送基因检测和靶向药方面的文章,如果您有任何关于这方面的想法或需求,可以给我们留言,感谢

化疗药一直因其“杀敌一千,自损八百”的副作用而广受诟病,一个疗程下来,病人大多孱弱不堪。后来靶向药应运而生,能精确制导癌细胞,因此大大减少了对身体的损伤。可叹人生难得两全事,不同靶点的靶向药还是有其特定副作用的。有的患者面对副作用过于淡定,不以为然;有的患者过分紧张,出现一些常规的副作用就心惊胆战,不知所措;有的患者视副作用如猛虎,不管病情轻重缓急,都一律减少剂量以避免副作用,但矫枉过正,结果往往是连正作用也几乎归零……鉴于这些情况,我们搜集整理了主要靶向药的副作用及处理办法,希望觅友们能够对比自身情况,正确看待,合理处置。易瑞沙1、皮疹:主要集中在脸部,尤其在鼻翼一带,及至下巴;头后部毛发下;之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳,带白色脓头,隆起,几天后萎谢平伏,留暗色痕若干日子。不痛,不痒,因此容易耐受,最好不理会,不抓;抓破了或擦破了脓头,可涂百多邦;洗脸时动作需轻柔,否则擦破皮疹会满脸是血;最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效,可试,但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药,会因小失大。注意:首次使用易瑞沙皮疹量最多,之后随着用药时间增加,皮疹量会逐渐减少。治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。2、鼻腔出血:服易瑞沙期间,鼻腔里的毛细血管会自行破裂,血液渗出,血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块,堵塞鼻腔影响呼吸;如果鼻咽处有痰,吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块;从肺腔里咳出的痰,因会经过咽喉部,也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶,以为病情进展,以为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血,这种痰里带血的现象是服用易瑞沙的正常表现之一,可不理会。如果鼻腔每天出血较多,鼻孔干血阻塞严重,可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏,目的是保湿,使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心,动作轻柔,就不必涂眼药膏。3、腹泻:腹泻最常见的是发生在早餐一小时多之后,泻前下腹扭痛、急迫,如厕时迅速排出浆糊样便,浮于水面,一冲即散;此便有不尽之感,排了还想排,似延绵不绝;如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故,胃内负荷增加,压力通过肠传导到直肠,直肠蠕动,把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。最好的应对办法是不要吃得太饱,水不要一次喝得太多;尤其不要吃凉物,喝凉水,摄入的东西必须等于或高于体温;其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”。4、血小板升高:易瑞沙吃上一个月血小板就会升高,血小板无限地升高不是好事,于抗癌和维持良好的血液循环都极为不利,常有数年吃易瑞沙而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的;因此血小板一旦超过250,就得每天服一片德国生产的100毫克的“拜阿司匹林”,直到血小板降到250以下才可以停药;拜阿司匹林虽是肠溶,但仍需要在餐后服用,不要空腹服用,以防长期服用导致损伤肠壁。5、谷草转氨酶升高:易瑞沙可使谷草转氨酶轻度升高,表明它会轻度损害肝细胞膜。如果谷草转氨酶在正常值上限2倍以下,并不会再升的话,可以不理会;如果担心继续上升,可服天津出的水林佳,即水飞蓟宾胶囊;该药要在餐中吃,可在早、晚餐的中途各服用2粒。6、睡眠不稳:初服易瑞沙会有半夜易醒的现象,像中医说的上火,这对身体没什么影响,如果想睡得好一些,可在睡前喝一杯的淡盐水。7、甲沟炎:方法一:复方黄柏液,山东汉方制药,纯中药,非常好使。方法二:预防甲沟炎就是彻底修剪指甲,不让长进肉里。红肿了用温水泡软,忍痛修剪,有脓一定要挤净,然后抹百多邦。修剪是关键,怕痛不及时处理,就得找修脚师傅,最后不得不拔甲,据说不能打麻药的。方法三:头孢粉调浆敷于患处,有脓,需排脓,剪除嵌入甲片后酒精消毒,涂血石脂软膏。把手指放在碘伏里泡一泡。方法四: 每天用医用酒精给大脚趾甲周围消毒,再用碘酒消毒,然后将紫药水滴至化脓处,最后用医用纱布包住大脚趾,围一圈3M透气胶带。特别说明:易瑞沙对血压、心率、心酶指标、胃口、体力没有影响。特罗凯1、皮疹:首次服用时,皮疹首先大片出现于背部,约10天时皮疹严重,布满全身;停药若干个月后再启用时,皮疹仍出现,但数量会大减。皮疹量与治疗效果无关联。应对办法与服易瑞沙时相同;如出现连片溃烂,应停药数天,并涂百多邦防感染。2、鼻腔出血:与服易瑞沙时相仿,处理办法也相同。3、腹泻:偶尔出现,比服易瑞沙时的腹痛腹泻明显减轻。4、血小板升高:与服易瑞沙时一样,需服拜阿司匹林。5、谷草转氨酶升高:与服易瑞沙时相同,需服水飞蓟宾胶囊,服用方法与服易瑞沙时相同。如果谷草转氨酶在正常值上限2倍以下,并不会再升的话,可以不理会;如果担心继续上升,可服天津出的水林佳,即水飞蓟宾胶囊;该药要在餐中吃,可在早、晚餐的中途各服用2粒。6、甲沟炎:比服易瑞沙时严重,手指也会出现甲沟炎;处理办法与服易瑞沙时相同。7、口角炎:两边嘴角溃烂,可不处理;也可用VB2捣碎调水为黄色浆液涂溃烂处。8、口腔溃疡:多为口腔内壁溃疡。应对办法是一天三次进食后立即刷牙漱口,然后含进“复方氯己定含漱液”7~10毫升,让药液在口腔内停留10分钟,然后把药液吐掉即可,不需再用清水漱口;连续数天如此处理。9、短时心率加快:中午时心率明显加快,感觉轻微不适,无需处理,下午时会自动回复正常;也可在每天早餐中途预防性服用辅酶Q10软胶囊1枚。10、血压轻度升高:血压轻度升高,150以上/90以上;持续数天如不自行下降,则可每天早晨服络活喜1片。11、胃口下降:服药约20天后,胃口下降,饥饿感消失,空腹也打饱嗝,食欲减弱;无需特别处理,只需精心改善食物,尽量刺激食欲,或强行吞咽。12、粘痰和呛咳:早晨或喝水后不久,偶有极少量粘痰粘附喉咙,难以清除;偶然会喉咙突然觉痒而发生呛咳;应对办法是含服“复方甘草片”,缓慢咽下口腔里渐溶出的药汁。阿法替尼1、腹痛腹泻:腹痛腹泻是这个药物最为头痛的地方,如出现顽固腹痛腹泻,可用易蒙停联合肠炎宁再加培菲康。2、鼻腔出血:服药初期数天会出血,后消失。3、空腹打饱嗝:偶尔会空腹打饱嗝,但不影响胃口,无需处理。4、指尖皮开裂:部分手指尖皮变硬厚,然后开裂,疼痛。尽量避免手指触冷水,给手指涂润肤膏。特别说明:阿法替尼对血压、心率、肝功、血象、心酶指标、胃口、体力等方面均无影响。凡德他尼1、晕眩:初服不久会有轻微晕眩感,尤其久坐或躺后起来行走时会发生。2、心翳:服至两周后,连续数天出现心翳感觉,如同缺氧,不自觉地深呼吸;检查心电图、心酶5项、肾功4项、离子5项,除心酶5项中的CK-MB接近正常值上限外,其余正常,表明心肌轻度供血不足;将凡德他尼剂量由每天300毫克改为230毫克,并每天餐中服用辅酶Q10软胶囊100毫克X2次后,症状消失。3、疲倦:餐后有类似低血糖般的虚弱感,半小时后自行消失;约在服药3周后,感觉较疲倦;改辅酶Q10为1天3次总计300毫克后,疲倦明显减轻。4、鼻腔出血:偶尔发生,次数比服易瑞沙时减少。5、血压升高:血压轻度升高,傍晚时高达170/94,需服降压药络活喜+洛汀新。6、粘痰、咳嗽:偶有干咳和粘痰,与吃易瑞沙时相似。特别说明:凡德他尼是唯一跨越EGFR和VEGF的药,于EGFR和VEGF都有高表达的癌症病人很适宜;其主要副作用为轻度影响心脏供血和由此引起的如轻度晕眩、疲倦和血压升高等不适;它没有皮疹、口腔溃疡、甲沟炎、腹痛腹泻等易瑞沙式的副作用,也没有多吉美式的手足综合症。索拉非尼1、手足综合症:服药一周后开始出现,至第9天时脚跟肿痛,无法站立和行走;穿耐克跑步鞋可勉强行走,疼痛可耐受;晚上泡脚后涂“扶他林”,可减轻疼痛;服药3周后脚跟出现厚硬壳,疼痛可忍受;手指脱皮,双手虎口和母、食、中指严重疼痛,夜不得眠,且手指不能弯曲,无法抓捏物品;涂“扶他林”于手指患处,疼痛可减些许。2、腹泻:进食过饱,数小时后会腹泻;如严格限制进食量,腹泻可控。3、甲沟炎:脚趾甲沟炎,但不严重,抗生素粉末敷涂患处即愈。4、疲倦:四肢乏力,精神不振,时常有疲倦感,但不严重,仍可正常起居和运动。5、纳差:胃口下降,缺少饥饿感,但仍可正常进食。6、 晕眩:数天偶发短暂晕眩,其时走路明显偏右歪斜;疑短时脑缺血,之后自行消失。7、心翳:服药3周后,连续两天中午吃饭时心窝处突然难受不适,无法分清是胸闷还是胃疼,怀疑心肌缺血;此后停止剧烈运动,心翳现象消失。8、掉发:服药一个月后开始掉头发,数天内掉一大半多,采用多种护发生发措施毫无作用。9、升高转氨酶:有限度地升高谷草和谷丙转氨酶,但在标准的2倍以下。10、影响血象:轻度降低白细胞和血小板。特别说明:没有皮疹;腹泻轻微和次数稀少;副作用虽多,但除手足疼痛外其他大多轻微或一次性。索坦1、手足综合症:症状远比服索拉非尼时轻,且为一过性脚痛数天;手指没症状。2、升高转氨酶:轻度升高谷草和谷丙转氨酶,比服索拉非尼时升幅小。3、影响血象:非常明显地降低白细胞和血小板。4、血脂升高:总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇升幅较大。5、血压升高:服药期间血压持续于高位。6、脸黄:为药物所染,无碍,只影响美观,呈重病虚弱样。7、尿黄:为药物所染,黄绿色,无碍。特别说明:远比服索拉非尼好受;但对血象、血压、血脂的影响远比服索拉非尼大。阿西替尼1、血压升高:服药第7天,血压大升,160/95以上,有时超过170/100;用络活喜+洛汀新降压。2、疲倦:服药第8天起达到疲倦顶峰;早晨或午睡醒后尤甚,昏昏欲眠,精神萎谢;睡眠时间延长;用药后期出现嗜睡倾向。3、手足疼痛:手指二节与三节肿胀疼痛,后起硬皮,曲屈困难;足跟起硬皮并疼痛,如服多吉美时那样,但程度稍轻。4、肌肉痉挛:容易发生局部肌肉痉挛,腹部、胸部、肌肉会因动作幅度较大而痉挛,伸懒腰、扭身侧视等动作都会引起局部肌肉痉挛;需在转动身体和伸张四肢时特别注意减速和缩小幅度;脚板时常抽筋,需特别注意足部保温。5、乏力:稍长时间静止姿态后突然动作,筋骨肌肉会非常酸软乏力,如久坐后起立行走、乘车后下车等,都步履艰难,动作迟钝,呈老态龙钟状;身体和四肢疑似瞬间缺血,需提前开始缓慢动作预热。6、胸闷:多次在躺下睡觉时出现胸闷,心脏似有压迫感,需大口呼吸和深长呼吸,有缺氧感;估计其时心肌缺血,心脏功能下降;加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善,胸闷症状消失。7、晕眩:一般在午睡起床后出现,伴头胀,但持续时间较短。8、胃口下降:服药数天后胃口明显下降,不再有饥饿感,时常空腹打饱嗝,进食乏味。9、肠胃不适:每天有短时肠胃不适感觉,一天两次稀烂便。10、声带水肿:嗓音沙哑,喉咙异常,似声带水肿;缓慢吞咽盐水略有改善。特别说明:阿西替尼对肝功、血象没有影响,但对心酶影响严重,尤其肌酸激酶同工酶会明显升高超标;它引起的大多数副作用可能源于心肌缺血,导致血循环阻滞和远端肢末缺血;年轻患者服用时的副作用可能比年老患者轻,可能与血管弹性的差异有关。依维莫司1、口腔、舌头溃疡:服药第5天开始,先是口腔内壁,接着是舌尖,出现溃烂,影响进食和说话;各种方法治疗均无效,唯独用如下方法可缓解:进食后即用牙膏刷牙,然后嘴含“复方氯己定含漱液”7~10毫升,停留10分钟后吐出。但在服药期间基本无法根治,时轻时重,必要时需停药2天。2、牙龈肿痛:与口腔、舌头溃疡治疗方法相同。3、皮疹:多长在背部和臀部;破损后涂百多邦。4、心率加快:午睡后心率加快,但血压正常。5、疲倦:午睡后感觉很疲倦。6、甲沟炎:服药约20天时发作,炎症严重,多脓;头孢拉定等药均无效;需排脓,剪除嵌入趾肉内的甲片,酒精清洗消毒,后涂鱼石脂软膏,消毒纱布包扎。7、烂便:大便一直不成形,软烂,但不泻泄。特别说明:依维莫司最大的副作用是抑制免疫,从而诱发炎症和炎症难愈;却不影响肝功和血象。

1 耐药性的产生NSCLC的中位疾病进展时间约12个月,但是有部分患者的疾病进展时间可长达2~3年。另一方面,部分NSCLC患者在初始治疗时对厄罗替尼或吉非替尼反应较好,但随着治疗时间的延长,可出现获得性耐药(平均6-7个月,最快2-3月,最长2-3年)。获得性耐药的发生可能与EGFR的选择性二次突变有关(最常见的突变型为EGFRT790M型,其次是MET基因的扩增性突变),二次突变发生后,EGFR的信号通路可在厄罗替尼或吉非替尼存在的情况下持续激活并使得MET原癌基因得到扩增。另外有30%~50%获得性耐药的发生是与其他的机制相关的。2 耐药后的方案对第一代EGFR-TKIs存在获得性耐药的NSCLC患者并没有标准的治疗方案,一切都是在摸索,只能因人而异的试探性治疗,综合下来大致有:化疗,其他靶向药物治疗,化疗联合靶向治疗,生物免疫治疗,支持治疗等。下面列出一些大家讨论比较多的方案:2.1 化疗方案一线化疗方案如果是一线用的TKI,那么可以选择一线化疗方案GP、TP(多西紫杉醇+铂类,紫杉醇+铂类)、NP。二线化疗方案如果以前用过一线方案,还可以选择二线的DTX+DDP或是力比泰其他化疗方案如果之前接受过化疗,则可选择未使用过的化疗方案,但尽量选择副作用较小的方案。力比泰 + 其他化疗药物力比泰副作用比较小,药物使用效果比较好的化疗药,虽然很多病友在易瑞沙耐药之后用力比泰仍然没有好转,但是力比泰的三靶点作用机理与常规化疗药物不同,所以之前有一些比较权威的医生会在易瑞沙耐药后建议病人尝试力比泰。如果化疗有效后,再重新服用易瑞沙,还有可能有效。力比泰联合泰索帝或者其它化疗药物,如果能有效控制病情了,有机会重新用回易瑞沙。但一线或者二线直接用力比泰的效果是比较好的,耐药后用力比泰预后不是很好,但作为耐药后有限的选择之一,是一个需要关注的方案。奇迹网也有病友反映耐药后用力比泰病情控制。2.2 靶向方案化疗 + 靶向有研究表明,对厄罗替尼或吉非替尼出现获得性耐药的患者,在使用化疗联合厄罗替尼或吉非替尼持续治疗后仍可获益。易瑞沙 + 反应停在母亲易瑞沙耐药之后曾去咨询胸科医院的韩医生,他建议是继续服用易瑞沙结合反应停,我后来没有尝试,因为我觉得这个方案可能遏制不住母亲病情的进展,但我认识的病友里有一位年长的阿姨在3、4月份耐药后就一直这个方案,现在情况还比较稳定,而且据我所知也有一些其他医院的医生做过这样的方案建议。特罗凯易瑞沙耐药以后换用特洛凯的患者还比较少,有效的病例也比较少。主要原因还是在于费用比较高,或者已经来不及了,用了以后还没等有效患者就已经过世。不过,目前确实有患者,耐药后用特罗凯稳定了几个月。另外,特洛凯的反应没有易瑞沙那么快的,易瑞沙快的话三五天就有明显感觉,但特洛凯一般需要一个月左右才能看到效果,所以需要早用。另外,有患者在易瑞沙耐药后,通过化疗争取时间,然后转用特罗凯,争取了三个月的有效期。阿瓦斯丁

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